ATTEINTES HEPATIQUES TOXIQUES

INLEIDING

De belangrijkste wegen om giftige stoffen uit het lichaam te verwijderen, zijn de hepato-biliaire kanalen en de nierkanalen. De lever verandert de giftige stoffen in stofwisselingsproducten die soms zelf zeer agressief voor het organisme zijn.
De industriële stoffen die verantwoordelijk zijn voor leververgiftiging kunnen een directe invloed uitoefenen op de levercel en aldus letsel teweegbrengen in de periportale gebieden van de leverkwabben of, wat meestal het geval is, ze zullen toxisch zijn na oxydatie door het microsomiale systeem en de letsels zullen dan ontstaan in de centro-lobulaire zones.

Deze twee vormen van directe levertoxiciteit zijn afhankelijk van de dosis. Er bestaat een ander type van vergiftiging van het immuniteitsallergische mechanisme dat een indirecte leververgiftiging teweegbrengt zoals bijvoorbeeld halothaan, waarbij de symptomatologie onafhankelijk is van de dosis maar sterk gelieerd is aan de herhaling van de blootstelling.

De oxidatie van bepaalde xenobiotica door de verschillende isozymen, wat het systeem van de mono-oxygenasen bij cytochroom P450 vormt, produceert instabiele stofwisselingsproducten, reactieven van gevarieerde chemische aard (vrije radicalen voor het tetrachloormethaan bijvoorbeeld) die de cellulaire bestanddelen gaan aanvallen.

De letsels die op die manier ontstaan zijn, gaan in de centro-lobulaire zone overheersen. In de schoot van de cel zelf bestaan beschermingssystemen om de actie van de reactieve metabolieten te beperken: zelfbeperking van de vorming metabolieten door vernietiging van het cytochroom P450, inactivering door verbinding met het glutathion. Alleen wanneer de mogelijkheden tot inactiveren door het glutathion overschreden worden, oefent het reactieve stofwisselingsproduct zijn toxische werking uit.
De kennis van deze mechanismen ligt aan de basis van de therapeutische voorstellen: toediening van N-acetylcysteïne.

Tetrachloorkoolstof of tetrachloormethaan (CCl 4) is een halogene alifatische koolwaterstof afgeleid van methaan. Deze chloorhoudende solvent is een kleurloze en vluchtige vloeistof. De ademhalingswegen zijn de voornaamste ingangen, maar percutane absorptie kan bijdragen tot de levertoxiciteit.

Door het feit dat de giftigheid zich al kan manifesteren na eenvoudige inademing, is zijn gebruik aanzienlijk beperkt. Tetrachloorkoolstof werd vroeger gebruikt bij het persen en chemisch reinigen van klederen in brandblusapparaten omdat de stof onbrandbaar is. Door het gevaar op intoxicatie, vooral bij hoge temperaturen, is zijn gebruik in brandblussers verboden (circulaire van 30.06.61 betreffende het verbod op brandblussers gevuld met tetrachloormethaan). Tegenwoordig wordt hij gebruikt:

als intermediair in de chemische industrie: grondstoffen voor chloorfluormethanen (koelvloeistoffen, drijfgas voor spuitbussen), samengestelde chloorverbinding, extractiemiddel.
in research als laboratoriumreactief.

Aanmaak is verboden sedert de 10de januari ’95 omwille van de sterke toxiciteit en de verdunning van de ozonlaag in de stratosfeer (reglement CE nr. 3093/94 van de raad, de 15de december 1994, betreffende substanties die de ozonlaag verarmen).

Tetrachloorkoolstof is niet direct in de levercellen actief. Er gebeurt een splitsing van de tetrachloorkoolstof die uitmondt in de vorming van vrije radicalen, alleen verantwoordelijk voor de vergiftigingsverschijnselen. De hepatotoxiciteit is afhankelijk van de dosis. De letsels gaan overheersen in de centro-lobulaire regio.

Acute blootstelling uit zich door een aandoening van het centrale zenuwstelsel (opwinding daarna slaperigheid, hoofdpijn, stoornissen van het gezichtsvermogen, duizeligheid, coma) daarna door gastro-intestinale moeilijkheden (misselijkheid, braken, buikpijn, diarree) die pseudo-chirurgische digestieve vormen veroorzaken vaak met beginnende koorts, 12 à 24 uur later gevolgd door een leveraandoening (levercytolyse door necrose).
De patiënt vertoont gewoonlijk een gevoelige hepatomegalie, soms icterus of subicterus en donkere urine. Op biologisch plan kunnen de aminotransferasen (vero. transaminasen) sterk verhoogd zijn (boven de 100 N) en de TP evenals de factor V op een veranderlijke wijze verlaagd zijn, tekens van een hepatocellulaire insufficiëntie.

De leveraandoening wordt op de 2de of 3de dag verergerd door een acute oligo-anurie tubulopathie (door necrose van de tubuli) samen met perifere oedemen en hypertensie. Het pulmonale oedeem (longoedeem), een vaak voorkomende complicatie van de intoxicatie, is te wijten aan nierinsufficiëntie en aan rechtstreekse letsels van de alveolaire wand.

Chronisch alcoholisme, oorzaak van een inductie van de microsomiale leverenzymen, is een verzwarende factor aangetoond bij collectieve intoxicaties waarbij de blootstelling identiek was. De acute toxiciteit wordt eveneens verhoogd door trichloorethyleen, ketonen en fenobarbital. De behandeling die voorgesteld wordt, is het toedienen van N-acetylcysteïne (Mucomyst°), voorloper van het glutathion, dat de cellulaire glutathionvoorraad herstelt en de vrije radicalen neutraliseert.
De prognose voor deze intoxicatie is goed dank zij de hemodialyse. De genezing gebeurt meestal zonder nawerking.

Chloroform of trichloormethaan (CHCl3) is voorbijgestreefd als verdovingsmiddel omwille van zijn toxiciteit voor lever en hart (ventriculaire overprikkelbaarheid). Tegenwoordig wordt chloroform nog gebruikt als chemisch bindmiddel.

Wordt hoofdzakelijk gebruikt als oplosmiddel en afbijtmiddel voor vernissen en verven, voor het ontvetten van metalen en van weefsels maar eveneens voor de extractie van oliën , vetten en was, voor organische verbindingen en de behandeling van bodems. Het veroorzaakt een hepatocytaire necrose aanvankelijk verbonden met een depressie van het centrale zenuwstelsel en soms met een hemolyse en een CIVD.

Wordt gebruikt voor de fumigatie van bodems vóór het planten om de draadwormen te vernietigen die parasiteren op aardappelen, groenten, tabak en in de kweek van serreplanten.

DPC kan gemakkelijk opgenomen worden door inhalatie maar eveneens langs percutane weg. De cutaneo-mucoïde projectie provoceert chemische brandwonden. Het inademen van dampen veroorzaakt ORL- en ademhalingsirritatie (gevaar voor organische OAP) samen met conjunctivitis en ebrio-narcotische kenmerken (= en van kenmerken van dronkenschap en bedwelming). De levertoxiciteit is niet gedocumenteerd: geen enkele hepato-renale aandoening na een beroepsintoxicatie is beschreven.

Ethyleenchloride wordt hoofdzakelijk gebruikt voor de samenstelling van monomere vinylchloride en is zelden oorzaak van een accident bij de mens. Zes gevallen met 1,2 dibroomethaan zijn gerapporteerd, waarvan een dodelijk. Dit solvent veroorzaakt zowel een lever- als een nieraandoening.
.

Broombenzeen vindt men vooral in organische verbindingen. Chloorbenzeen wordt gebruikt:

als verdunningsmiddel in de verf- en vernisindustrie;
als ontvlekker in de textielsector en de metaalindustrie;
als extractiemiddel;
bij de aanmaak van kleurstoffen en van bepaalde inkten;
bij de aanmaak van fungiciden en van bepaalde insecticiden;
in organische samenstellingen.

IZe zijn slechts zelden verantwoordelijk voor leveraandoeningen bij de mens.

Top

Tetrachloorethaan is een chloorhoudende alifatische chloorwaterstof. Zeer hepatotoxisch, verantwoordelijk voor hepatitis gemengd met icterus, kan evolueren naar cirrose. De stof wordt gebruikt als chloorhoudend oplosmiddel van celluloseacetaat en heeft gemengde leveraandoeningen veroorzaakt in de luchtvaartindustrie tijdens de twee wereldoorlogen. Tetrachloorethaan wordt tegenwoordig niet meer gebruikt als oplosmiddel maar dient uitsluitend als basisproduct in chemische samenstellingen in onderzoekslaboratoria.

Trichloorethyleen en tetrachloorethyleen (perchloorethyleen) zijn geen hepatotoxica. De enige waarnemingen van toxische leverziekten gerapporteerd door snuivers van deze stoffen waren eigenlijk te wijten aan trichloorethyleen dat nefro- en hepatotoxische stoffen (tetrachloorkoolstof en 1,2 dichloorpropaan) bevatte.
Als gevolg van deze vaststellingen heeft een strenge wetgeving in Frankrijk een hoge graad van zuiverheid voor het commerciële trichloorethyleen opgelegd.

Gebruikt als oplosmiddel van epoxyharsen, inkten en kleefstoffen, veroorzaakt het stekende hepatites bij inhalatie in gesloten ruimten na een eerste luidruchtige symptomatologie die gepaard gaat met een ebrio-narcotisch ziektebeeld, spijsverteringsmoeilijkheden, hoofdpijnen, ataxie (coördinatiestoornis), dyspnoe (kortademigheid) en pijnen in de borstkas. De hepatitis is in het algemeen zeer ernstig, het uitbreken is vertraagd met 2 à 3 dagen en gaat gepaard met belangrijke cytolyse (transaminasen=aminotransferasen hoger dan 100 N). Methemoglobinemie (hemiglobinemie) is mogelijk. Het grootste deel van de gepubliceerde gevallen ondergaat een fulminante ontwikkeling met sterfgevallen ten gevolge van terminale hepato-cellulaire insufficiëntie. De diagnose kan bevestigd worden door de bloedtitratie van 2 nitropropaan.

Is een solvent met een onaangename geur (vergif) waarvan de absorptie langs transcutane (transdermale) weg even belangrijk is als langs de inhalatie. Het grootste deel van de beroepsvergiftigingen is te wijten aan langdurige of herhaalde besmetting van de huid, DMF is weinig vluchtig. Latex- en neopreenhandschoenen zijn DMF-doorlatend

DMF wordt zeer vaak als solvent gebruikt in de industrie van de kunststoffen (acrylvezels) en het synthetische leder. Het is ook een solvent voor pesticiden, lijmen, verven, vernissen of inkten (verwijderen van graffiti) en enkele medicamenten die in de veeartsenijkunde gebruikt worden.

DMF kan een meestal goedaardige hepatitische cytolyse provoceren na een eenmalig contact of een contact dat op verschillende dagen herhaald wordt. De waargenomen effecten zijn branderige huidontstekingen (dermatites), soms ernstige, keratoconjunctivites, een pijnlijk abdominaal syndroom, een depressie van het centrale zenuwstelsel, een cytolytische hepatitis en een antabus effect.

De hepatitis duikt gewoonlijk 24 uur tot 3 dagen na de besmetting door het DMF op. In de meeste gevallen zijn de transaminasen slechts gematigd gestegen. Histologisch gezien is de hepatitische aandoening eerst een steatose, daarna een centro-lobulaire necrose. De ernst van de letsels is afhankelijk van de dosis. De aandoening kan ernstig zijn wanneer de inname van DMF belangrijk is (een dodelijk geval is gepubliceerd), in de meeste van de gevallen is er nochtans een evolutie naar genezing zonder nasleep. De aandoening is des te meer vertraagd naargelang de besmetting belangrijker is (de remming door het DMF van zijn eigen metabolisme verklaart waarschijnlijk deze eigenaardigheid).
Het pijnlijke abdominale syndroom manifesteert zich door algemeen epigastrische krampen, zowel als door misselijkheid en braken.
Het antabus syndroom komt voor na het innemen van alcohol, want het DMF is een krachtige remmer van aldehyde dehydrogenasen. Het syndroom manifesteert zich door perifere vaatverwijding overwegend in het gezicht en op het bovenste gedeelte van de romp, door een sinustachycardie, verlaagde bloeddruk, hoofdpijn, duizeligheid, zweten, braken.
Het terneerdrukkende effect van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt asthenie, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid.

Beroepsintoxicaties door DMF zijn niet schaars. Ze worden mogelijk gemaakt zowel door een wisselvallige signalisatie van DMF op de etikettering van de commerciële bereidingen als door het dragen van onaangepaste huidbescherming.

De behandeling gebeurt vooral door het toedienen van N-acetylcysteïne.

Is een heterocyclisch zwavelhoudend solvent dat in laboratoria gebruikt wordt als reagens, als bindmiddel van insecticiden en medicamenten en ook als oplosmiddel in de rubberindustrie. Pyridine heeft cytolytische hepatites veroorzaakt na orale toediening. Op het werk is de geur zeer walgelijk, waarneembaar vanaf 1 ppm (part per million), beperkt inhaleerbaar.

Ontsteking van de lever door fosfor is tegenwoordig uitzonderlijk door het verdwijnen van fosfor bevattend rattenvergif en van fosfor in lucifers. De ontsteking is te wijten aan de opname van witte fosfor of van zinkfosfide. De necrose treedt op bij dosissen van minder dan 100 mg en overheerst in de periportale zone.

Arsenicum is als onzuiverheid aanwezig in tal van ertsen. De belangrijkste omstandigheden van blootstelling bij het uitoefenen van een beroep zijn:
de inwerking van een gas op ertsen die arsenicum bevatten en dat bij hoge temperaturen (vooral in kopergieterijen, maar ook in goud-, lood- en zinksmelterijen), de aanmaak van organo-arseenhoudende geneesmiddelen, de behandeling van hout door de CCA fungiciden, de glas- en de kristalfabriek (zuiveren van glas), de leerlooierij, de aanmaak van pesticiden en de behandeling van de wijnstok.

De acute giftigheid uit zich door een multiviscerale aandoening door directe cytotoxiciteit op de endotheliale cellen van het spijsverteringsweefsel (hevige gastro-enteritis met overvloedige diarree, braken), op het zenuwweefsel (cerebraal oedeem, stuiptrekkingen), het leverweefsel (cytolyse), het nierweefsel (nierinsufficiëntie door tubulusnecrose / tubulaire necrose), het medullair weefsel (hypoplasie) en het myocardweefsel (conductie- en excitabiliteits-problemen, cardiogene shock). De altijd zeer trage genezing wordt gekenmerkt door een aandoening van de huid en van de opperhuidbegroeisels, en vooral door een sensitivo-motorische polyneuropathie.

Arseenhoudende waterstof of arsine (arseenwaterstof) is een kleurloos gas zwaarder dan lucht. De penetratie in het organisme gebeurt uitsluitend langs de ademhalingswegen. Arseenwaterstof is de giftigste van alle derivaten van arsenicum.

Behalve enkele toepassingen in de elektronische industrie zoals het dopen met gas bij de aanmaak van halfgeleiders en in organische synthesen, is de vorming van arseenwaterstof meestal toevallig.
De belangrijkste omstandigheden van toevallige vrijmaking van arseenhoudende waterstof wordt in de metallurgie aangetroffen: bij behandeling van erts dat arseen bevat als onzuiverheid (zink, koper, tin, lood en kobalt), bij het met chemisch zuur verwijderen van ketelsteen uit waterketels, bij het bronzen van kunstvoorwerpen, de restauratie van schilderijen die arseenderivaten bevatten. Dit risico bestaat telkens als arseen in contact komt met beginnende waterstof of zuuroplossingen.

Arseenwaterstof provoceert een massieve intravasculaire (intravasale) hemolyse met anemie en hemoglobinurie. De peracute intoxicatie kan de dood veroorzaken door cardiovasculaire collapsus onmiddellijk na de blootstelling.
Volgens de intensiteit van de blootstelling begint de symptomatologie van de ernstige ongevallen met een algemeen gevoel van onbehagen en hoofdpijn, paresthesie van de ledematen, rillingen, zweten, misselijkheid, braken en abdomino-lumbale pijnen.
Daarna ontstaan geleidelijk een shocktoestand met bleekheid en cyanose en een acute nier-insufficiëntie met name een oligoanurie, gekoppeld aan de intratubulaire neerslag van vrije hemoglobine en aan een directe toxiciteit van het renale parenchym met rode urine.

Vaak duikt er na 24 uur een gematigde levercytolyse op met een verhoging van transaminasen van 1,5 à 2 N. De hepatitis kan vertraagd zijn. Het beeld kan vervolgens gecompliceerd worden door een gematigde hyperthermie, een intense mucocutane icterus met gevoelige hepatomegalie, een CIVD en een rhabdomyolysis.
Overlijden komt voor bij ongeveer 10 à 25% van de gevallen naargelang van de series, de evolutie kan gekenmerkt worden door het ontstaan van arseencomplicaties: alopecia, perifere neuropathie, megaloblastaire anemie. Gevolgen zoals chronische nierinsufficiëntie met HTA zijn eveneens mogelijk.

Cadmium wordt gebruikt in legeringen van staal, zink en koper. Het maakt de fabricatie mogelijk van batterijen en herlaadbare accumulatoren en van anticorrosieve lagen metaal door elektrolyse of door onderdompeling.
De minerale verbindingen van cadmium zijn stabilisatoren van plastische stoffen en van gele of oranje pigmenten voor verven, inkten en email. Ze worden eveneens gebruikt voor de aanmaak van zekeringen, foto-elektrische cellen, halfgeleiders en lichtgevende substanties.

Bij acute accidenten zijn geconcentreerde dampen en uitwasemingen van oxide bijtend voor de ademhalingswegen en kunnen ze een chemische longontsteking veroorzaken, ‘cadmische longontsteking’ en zelfs een organische OAP.
De inhalatie van matige concentraties stoom en uitwasemingen kan aan de basis liggen van een episode van ‘metaalkoorts’. Uitzonderlijk kan de ademhalingsaandoening vergezeld gaan van een aandoening van lever (cytolysis) en nier (proximale tubulopathie met fosfo-gluco-amino diabetes).

Gebeurd door meting van cadmium in het bloed. Het normale percentage ligt lager dan 5 microgram/1.

Dinitrofenol (basisproduct voor de synthese van kleurstoffen, springstoffen, producten voor de ontwikkeling van foto’s en pesticiden) en dinitro-orthocresol zijn substanties die mitochondriale oxidatieve fosforylatie ontbinden en een toevallige levernecrose kunnen veroorzaken bij acute en massieve intoxicaties

Organochloor wordt gebruikt als insecticide voor de behandeling van bodems en van zaden. Slechts drie moleculen blijven gecommercialiseerd in Frankrijk: dienochloor, endosulfaan of thiodaan en lindaan. DDT is verboden. Absorptie gebeurt vooral percutaan, maar ook door inademing

Bij ernstige vormen van acute intoxicaties zijn er eerst tekens van de spijsvertering (braken, diarree, abdominale pijnen) dan ontstaat mentale verwarring met bevingen en ataxie en vervolgens algemene stuiptrekkingen en coma.
Het beeld gaat gepaard met een stofwisselingsacidose en kan verergerd worden ofwel door rhabdomyolyse, of soms door levercytolyse (lindaan) of renale tubulopathie verbonden aan myoglobinurie. Overprikkelbaarheid van de hartspier (myocardium) en een pulmonaal oedeem zijn mogelijk vooral met lindaan.

Zeer giftige koolstofverbinding, gebruikt als koelmiddel en om plastic of verf week te maken.
Het is vooral aanwezig in commerciële preparaten zoals fenochloor en pyraleen waar het gemengd is met trichloorbenzeen.
PCB’s zijn praktisch niet afbreekbaar vandaar een ernstig probleem van ecotoxiciteit (bioaccumulatie langs de voedselketen).
Hun pyrolyse aan temperaturen begrepen tussen 450 en 700° C. maken zoutzuur vrij, koolstofmonoxide, polychloordibenzofuranen (PCDF) zowel als sporen van polychloordibenzodioxines.

Tot in het midden van de jaren 70 werden de PCB’s gebruikt als hydraulische vloeistoffen, smeringen, additieven voor plastic of als energie en omwille van hun onbrandbaarheid als isolerende vloeistoffen in krachtige transformatoren en elektrische condensatoren.
Het arrest van 8 juli 75 heeft in Frankrijk hun gebruik beperkt tot gesloten elektrische systemen die in principe weinig vatbaar zijn voor brand. Sedert 1 juli 86 is het op de markt brengen in nieuwe systemen verboden in de hele EEG.
Tegenwoordig vormen de ingrepen in de talrijke elektrische installaties die nog PCB’s bevatten de belangrijkste vorm van professionele blootstelling.
Het doorslaan van een reactor voor de binding van trichloorfenol ligt aan de basis van een milieuramp in Seveso op 10/7/1976. Daarbij werd de omgeving blootgesteld aan polychloordibenzodioxines (PCDD) waaronder het uiterst giftige tetrachloordibenzodioxine (TCDD). De hele omgeving werd ontruimd en het dorp werd met de grond gelijkgemaakt.

Acute blootstelling door brand van een transformator die PCB bevat, veroorzaakt een blootstelling aan de producten door pyrolyse: zoutzuur, PCDF en PCDD. PCDD wordt als de belangrijkste verantwoordelijke voor volgende waargenomen verschijningsvormen beschouwd:

onbehagen met misselijkheid, hoofdpijn, oogirritatie, ORL- en ademhalingsproblemen te wijten aan zoutzuur.
chlooracne kan verschillende maanden na de blootstelling opduiken, met een intensiteit die afhankelijk is van de mate van besmetting en die verschillende jaren duurt
biologische leveranomalieën (gematigde vermeerdering van de triglyceriden, van de gamma GT, de transaminasen, van de PA vaak met hepatomegalie.
Asthenie, cognitieve stoornissen (geheugenstoornissen, verlenging van de reactietijd) , humeurigheid

Biologische diagnose

De plasmatitratie van de PCB’s is een indirect middel om de blootstelling aan furanen en dioxines, producten van pyrolyse, te evalueren. Deze metingen zijn evenwel delicaat, lang en duur.

Hydrazine is een kleurloze, giftige vloeistof, verbinding van waterstof en stikstof, die in waterige oplossingen gebruikt wordt als bindingsmiddel van porogene agentia voor plastische stoffen, pesticiden en medicamenten (isoniazide, dihydralazine).
De verbinding wordt eveneens gebruikt als corrosiewerend middel en als base voor de aanmaak van kleurstoffen.

De mucocutane projectie provoceert chemische brandwonden die van intensiteit variëren volgens concentratie en de duur van het contact. De dampen zijn uiterst irriterend voor de ademhalingswegen en kunnen aan de basis liggen van een organische OAP.

De belangrijkste bron van exogene menselijke blootstelling aan nitrosaminen is tabak. Bepaalde beroepsactiviteiten kunnen de oorzaak zijn van blootstelling: de lederindustrie, de rubberindustrie en de metallurgie.

De nitrosaminen, in het bijzonder dimethylnitrosamine, zijn hepatotoxisch. Meldingen van beroepsgebonden menselijke intoxicaties zijn zeldzaam

Het is een aromatische amine waarvan het gebruik als verharder van epoxyharsen, van polyuretanen en als antioxidans voor rubber wijdverspreid is.
In Frankrijk staat het decreet van 28 augustus ‘89 het gebruik van concentraties van meer dan 0,1 procent uitsluitend toe voor research of analyse.

Bij acute accidenten veroorzaakt DDM een gemengde hepatitis van hepatocytaire necrose samen met cholestase. De acute symptomatologie bestaat uit pijnen in het rechter hypochondrium (bovenbuik), gevolgd door koorts, spierpijnen, hoofdpijn, rash, vervolgens ondubbelzinnige icterus (geelzucht) met pruritus. De verhoging van de geconjugeerde bilirubine, van de alkalische fosfatasen en van de gematigde transaminasen, lager dan 10N, gaan biologisch gezien samen. De genezing is in alle gepubliceerde gevallen spontaan en zonder gevolgen verlopen.
Bij chronische blootstelling kan DDM verantwoordelijk zijn voor een geïsoleerde en asymptomatische verhoging van de transaminasen en/of van de bilirubine en/of de alkalische fosfatasen tegen concentraties die veel lager zijn dan de/het VME rekening gehouden met de overheersende percutane penetratie..

Toezicht op blootgestelde personen

De transcutane penetratie van deze gemakkelijk in vet oplosbare amine rechtvaardigt het volgen van de professionele blootstelling door meting van het DDM in de urine en biologisch toezicht op leverfunctie.

Halothaan of fluothaan is een halogeen derivaat van ethaan (2 broom, 2 chloor, 1,1,1 trifluorethaan), waarvan afhankelijk het intermediaire metabolisme, cytochroom P450, de vorming van meerdere elektrofiele derivaten veroorzaakt verantwoordelijk voor lipoïdische peroxidatie.

Tegenwoordig wordt aangenomen dat deze cellulaire veranderingen slechts bij bepaalde personen secundair een gevoeligheid voor halothaan verwekken, wat de verergering van letsels bij herhaalde toediening en het sporadisch opduiken van toxische hepatites zou verklaren.

Hepatites door halothaan zijn in hoofdzaak waargenomen bij zieken die met deze substantie verdoofd zijn en het zijn uitzonderlijke gevallen. Nog zeldzamer zijn beroepsintoxicaties bij anesthesisten en het personeel in de operatiezaal of de verloskamer.

Hepatitis duikt op wanneer halothaan met korte tussenpozen meerdere opeenvolgende keren wordt toegediend en manifesteert zich op de 5de dag na de verdoving door cytolytische icterus die gepaard gaat met algemene uitingen van hypersensibiliteit (rash, koorts, hypereosinofilie).

De prognose van deze hepatites is slecht (50% sterfgevallen), met een evolutie naar hepatocellulaire insufficiëntie.
De diagnose berust op het aantonen van specifieke auto-antistoffen gericht tegen het membraan van de hepatocyt (levercelmembraan).

Preventie wordt verzekerd door de totstandkoming van een antipollutiesysteem en het werk in gesloten circuit. Het eveneens gebruikte enfluraan is uitzonderlijk hepatotoxisch, isofluraan wordt niet beschouwd als hepatotoxisch.
De klassieke omstandigheden van blootstelling aan verschillende industriële hepatotoxische stoffen zoals hoger genoemd, zijn tegenwoordig uitzonderlijk door maatregelen om de giftigste stoffen te vervangen en door een normatieve politiek die de limietwaarden van de concentraties op de hoger genoemde werkplaatsen bepaalt.

Sedert het begin van de jaren ’80 zijn er nieuwe onderzoeken verschenen over het leverrisico bij blootstelling aan lichtjes hepatotoxische mengsels (frequente industriële situaties, bijvoorbeeld voor oplosmiddelen in verfinrichtingen) omdat men weet dat bepaalde substanties zoals ketonen een versterkende kracht uitoefenen, zoals ook het gelijktijdig innemen van alcohol of van bepaalde medicamenten.

Het effect van alcoholgebruik is duidelijk en rechtvaardigt ook een doelgerichte, klinische en biologische surveillance van de werknemers die blootgesteld zijn aan de oplosmiddelen en bovendien persoonlijke risicofactoren vertonen (alcohol, medicamenten).

Het gaat hier hetzij over (gewoonlijk) portale fibrose of al dan niet gecompliceerde cirrose of portale hypertensie (PHT), of splenomegalie met leukopenie (hypoleukocytose) en trombopenie (trombocytopenie), of oesofagvarices met bloedingen in de spijsverteringsorganen, of primitieve leverkanker

Arsenicum in trioxidevorm wordt gebruikt in de medische therapie als de likeur (drank) van Fowler in de behandeling van bepaalde dermatoses (huidziekten), met name psoriasis. Het metalloïde is aanwezig in talrijke metaalhoudende ertsen en wordt in bepaalde pesticiden voor de behandeling van wijnstokken gebruikt

Chronische intoxicatie door inneming van arsenicum leidt tot een portale fibrose. PHT van het presinusoïdale type is belangrijk en kan leiden tot spijsverteringsbloedingen door oesofage varices. De verantwoordelijkheid van arsenicum voor het opduiken van cirrose in bepaalde beroepsgroepen, met name de wijnboeren, is ter sprake gebracht
Het chronisch innemen van arsenicum kan misschien ook aan de basis liggen van angiosarcomen en hemangio-endotheliomen. De termijn van het uitbreken (van die ziekten) is 40 jaar

VINYLCHLORIDE of MONOCHLOORETHYLEEN

Monomeer vinylchloride (MVC) is een ontvlambaar gas dat zich gemakkelijk polymeriseert onder invloed van oxygenium, van warmte en van bepaalde katalysators. In industrieel milieu wordt MVC in hoofdzaak gestockeerd, getransporteerd en gebruikt in onder druk vloeibaar gehouden vorm.

MVC wordt sinds de jaren ‘30 gebruikt voor de productie van polyvinylchloride (PVC), dat de basis vormt van zeer veel plastische stoffen (waterflessen, vloerbedekking, omlijsting van vensters, enz.). De sterkste blootstellingen zijn waar te nemen in de ateliers voor polymerisatie bij het reinigen en het afbikken van autoclaven. De professionele blootstelling aan MVC is reglementair beperkt (decreet van 12.03.80: de gemiddelde concentraties die moeten gerespecteerd worden, zijn 1 ppm voor de installaties in werking en 0,5 ppm voor nieuwe installaties).

De huidige verplichtingen die op het polymeergehalte van PVC wegen, maken de milieurisico’s verwaarloosbaar: minder dan 1 ppm voor gebruik in de levensmiddelensector en minder dan 10 ppm voor ander gebruik

De giftigheid van MVC spruit voort uit zijn transformatie in reactieve elektrofiele metabolieten: chlooretheenoxide en chlooracetaldehyde.

Chronische blootstelling aan MVC kan een hepatitische fibrose proveren die kan verbonden zijn met PHT, slokdarm varices, splenomegalie en trombopenie (trombocytopenie).

Langdurige blootstelling (meer dan 10 jaar) is de oorzaak van een hepatitisch angiosarcoom, een bij de algemene bevolking uiterst zeldzame tumor met een ernstige prognose (gemiddelde overleving minder dan 1 jaar) die zich ontwikkelt vanuit de cellen die de sinusoïden omgeven.
Het angiosarcoom duikt op met een gemiddelde latentie van 22 à 25 jaar al dan niet vergezeld van een fibrose. Het beeld is dat van een pijnlijke hepatomegalie met icterus, ascites, h(a)emoperitoneum, PHT.
De diagnose steunt op het medisch beeld en de histologie. Bovendien is MVC verantwoordelijk voor de ‘ziekte van de afschrobbers van autoclaven’ die zich uit door angioneurotonische problemen van de vingers, verschijnselen van acro-osteolyse soms vergezeld van letsels van sclerodermische aard

LPolymerisatiewerken van vinylchloride maken deel uit van de werken die een speciaal medisch toezicht noodzakelijk maken. Urinetitratie van thiodiglycolisch zuur is onbelangrijk voor blootstellingen lager dan 5 ppm. Ze kan een aanwijzing zijn in geval van toevallige blootstelling aan een hoge dosis. Het normale percentage ligt lager dan of is gelijk aan 2 mg/1.

Een postprofessionele surveillance om de 2 jaar wordt aan de werknemers voorgesteld. De echografie en de biologisch-hepatitische balans blijven de voornaamste onderzoeksvormen van deze follow-up.

Chronische blootstelling loopt uit op een vettige hepatitische degeneratie (steatosis) die evolueert naar cirrose (potentiëring door het toedienen van aceton of ethanol) en een glomerulaire en tubulo-interstitiële renale aandoening die normaal gezien naar genezing evolueert (na renale zuivering).

Gevallen van hepatocellulaire carcinomen zijn gepubliceerd.
Een aandoening van de bijnieren wordt eveneens vermoed bij blootstelling aan tetrachloormethaan.

Steatose hepatitis (leververvetting), al dan niet vergezeld van biologische anomalieën (verhoging van de transaminasen, van de triglyceriden en/of van de cholesterol) evenals een bescheiden hepatomegalie zijn waargenomen bij arbeiders in bedrijven voor transformators en elektrische condensators.

Epidemiologische studies die uitgevoerd werden bij werknemers die aan PCB’s blootgesteld werden, hebben geen hoger sterftecijferdoor leverkanker aangetoond.

De vaststelling van een levertumor zoals het angiosarcoom - daarbij rekening gehouden met de geringe prevalentie bij de algemene bevolking (1 à 3%) - moet systematisch doen zoeken naar een blootstelling aan arsenicum of vinylchloride

LDe belangrijkste omstandigheden van professionele blootstelling zijn de berylliummetallurgie, de keramische industrie, de bedrijven voor elektronische bestanddelen, de glasindustrie en het solderen met elektroden die beryllium bevatten.
Beryllium kan verantwoordelijk zijn voor chronische berylliose, een multiviscerale granulomatose die overwegend aanwezig is op het niveau van de long waar ze een aandoening dicht bij sarcoïdose veroorzaakt. De andere viscerale locaties met name ter hoogte van de lever, de milt en de nieren zijn veel zeldzamer.

De vaststelling van een levertumor zoals het angiosarcoom - daarbij rekening gehouden met de geringe prevalentie bij de algemene bevolking (1 à 3%) - moet systematisch doen zoeken naar een blootstelling aan arsenicum of vinylchloride


		HEPATITIS EN BEROEP: LEVER en TOXISCHE STOFFEN OP HET WERK Door Dr. Christine COLLAT Interniste in Arbeidsgeneeskunde Straatsburg Deze paper verschijnt op de site van l'AIMT 67 Indien u opmerkingen of suggesties heeft om dit informatieve document te verbeteren, wil u dan contact opnemen met de auteur Dr Christine COLLAT Back

			2. VERSCHILLENDE STOFFEN Hydrazine Nitrosaminen 4,4 Diaminodiphenylmethaan (DDM) ou 4,4 Methyleendianiline (MDA) Halothaan 3. CHRONISCHE LEVERAANDOENINGEN Arsenicum Vinylchloride of Monochloorethyleen Tetrachloorkoolstof Polychlorobiphenyls (PCB) Beryllium
	1. SOLVENTEN Tetrachloorkoolstof Chloroform 1,2 Dichloorpropaan 1,3 Dichloorpropeen of DPC 1,2 Dibroomethaan en 1,2 Dichloorethaan of Ethyleenchloride Broombenzeen en Chloorbenzeen 1,1,2,2 Tetrachloorethaan 2. ANDERE CHLOORSOLVENTEN 2 Nitropropaan Dimethylformamide (DMF) Pyridine


INLEIDING De belangrijkste wegen om giftige stoffen uit het lichaam te verwijderen, zijn de hepato-biliaire kanalen en de nierkanalen. De lever verandert de giftige stoffen in stofwisselingsproducten die soms zelf zeer agressief voor het organisme zijn. De industriële stoffen die verantwoordelijk zijn voor leververgiftiging kunnen een directe invloed uitoefenen op de levercel en aldus letsel teweegbrengen in de periportale gebieden van de leverkwabben of, wat meestal het geval is, ze zullen toxisch zijn na oxydatie door het microsomiale systeem en de letsels zullen dan ontstaan in de centro-lobulaire zones. Deze twee vormen van directe levertoxiciteit zijn afhankelijk van de dosis. Er bestaat een ander type van vergiftiging van het immuniteitsallergische mechanisme dat een indirecte leververgiftiging teweegbrengt zoals bijvoorbeeld halothaan, waarbij de symptomatologie onafhankelijk is van de dosis maar sterk gelieerd is aan de herhaling van de blootstelling. 1. ACUTE TOXISCH CYTOLYTISCHE LEVERZIEKTEN De oxidatie van bepaalde xenobiotica door de verschillende isozymen, wat het systeem van de mono-oxygenasen bij cytochroom P450 vormt, produceert instabiele stofwisselingsproducten, reactieven van gevarieerde chemische aard (vrije radicalen voor het tetrachloormethaan bijvoorbeeld) die de cellulaire bestanddelen gaan aanvallen. De letsels die op die manier ontstaan zijn, gaan in de centro-lobulaire zone overheersen. In de schoot van de cel zelf bestaan beschermingssystemen om de actie van de reactieve metabolieten te beperken: zelfbeperking van de vorming metabolieten door vernietiging van het cytochroom P450, inactivering door verbinding met het glutathion. Alleen wanneer de mogelijkheden tot inactiveren door het glutathion overschreden worden, oefent het reactieve stofwisselingsproduct zijn toxische werking uit. De kennis van deze mechanismen ligt aan de basis van de therapeutische voorstellen: toediening van N-acetylcysteïne. 1. DE SOLVENTEN TETRACHLOORKOOLSTOF Tetrachloorkoolstof of tetrachloormethaan (CCl 4) is een halogene alifatische koolwaterstof afgeleid van methaan. Deze chloorhoudende solvent is een kleurloze en vluchtige vloeistof. De ademhalingswegen zijn de voornaamste ingangen, maar percutane absorptie kan bijdragen tot de levertoxiciteit. Bronnen van blootstelling Door het feit dat de giftigheid zich al kan manifesteren na eenvoudige inademing, is zijn gebruik aanzienlijk beperkt. Tetrachloorkoolstof werd vroeger gebruikt bij het persen en chemisch reinigen van klederen in brandblusapparaten omdat de stof onbrandbaar is. Door het gevaar op intoxicatie, vooral bij hoge temperaturen, is zijn gebruik in brandblussers verboden (circulaire van 30.06.61 betreffende het verbod op brandblussers gevuld met tetrachloormethaan). Tegenwoordig wordt hij gebruikt: als intermediair in de chemische industrie: grondstoffen voor chloorfluormethanen (koelvloeistoffen, drijfgas voor spuitbussen), samengestelde chloorverbinding, extractiemiddel. in research als laboratoriumreactief. Aanmaak is verboden sedert de 10de januari ’95 omwille van de sterke toxiciteit en de verdunning van de ozonlaag in de stratosfeer (reglement CE nr. 3093/94 van de raad, de 15de december 1994, betreffende substanties die de ozonlaag verarmen). Pathogenese Tetrachloorkoolstof is niet direct in de levercellen actief. Er gebeurt een splitsing van de tetrachloorkoolstof die uitmondt in de vorming van vrije radicalen, alleen verantwoordelijk voor de vergiftigingsverschijnselen. De hepatotoxiciteit is afhankelijk van de dosis. De letsels gaan overheersen in de centro-lobulaire regio. Klinische verschijningsvormen Acute blootstelling uit zich door een aandoening van het centrale zenuwstelsel (opwinding daarna slaperigheid, hoofdpijn, stoornissen van het gezichtsvermogen, duizeligheid, coma) daarna door gastro-intestinale moeilijkheden (misselijkheid, braken, buikpijn, diarree) die pseudo-chirurgische digestieve vormen veroorzaken vaak met beginnende koorts, 12 à 24 uur later gevolgd door een leveraandoening (levercytolyse door necrose). De patiënt vertoont gewoonlijk een gevoelige hepatomegalie, soms icterus of subicterus en donkere urine. Op biologisch plan kunnen de aminotransferasen (vero. transaminasen) sterk verhoogd zijn (boven de 100 N) en de TP evenals de factor V op een veranderlijke wijze verlaagd zijn, tekens van een hepatocellulaire insufficiëntie. De leveraandoening wordt op de 2de of 3de dag verergerd door een acute oligo-anurie tubulopathie (door necrose van de tubuli) samen met perifere oedemen en hypertensie. Het pulmonale oedeem (longoedeem), een vaak voorkomende complicatie van de intoxicatie, is te wijten aan nierinsufficiëntie en aan rechtstreekse letsels van de alveolaire wand. Chronisch alcoholisme, oorzaak van een inductie van de microsomiale leverenzymen, is een verzwarende factor aangetoond bij collectieve intoxicaties waarbij de blootstelling identiek was. De acute toxiciteit wordt eveneens verhoogd door trichloorethyleen, ketonen en fenobarbital. De behandeling die voorgesteld wordt, is het toedienen van N-acetylcysteïne (Mucomyst°), voorloper van het glutathion, dat de cellulaire glutathionvoorraad herstelt en de vrije radicalen neutraliseert. De prognose voor deze intoxicatie is goed dank zij de hemodialyse. De genezing gebeurt meestal zonder nawerking. Top CHLOROFORM Chloroform of trichloormethaan (CHCl3) is voorbijgestreefd als verdovingsmiddel omwille van zijn toxiciteit voor lever en hart (ventriculaire overprikkelbaarheid). Tegenwoordig wordt chloroform nog gebruikt als chemisch bindmiddel. 1,2 DICHLOROPROPAAN Wordt hoofdzakelijk gebruikt als oplosmiddel en afbijtmiddel voor vernissen en verven, voor het ontvetten van metalen en van weefsels maar eveneens voor de extractie van oliën , vetten en was, voor organische verbindingen en de behandeling van bodems. Het veroorzaakt een hepatocytaire necrose aanvankelijk verbonden met een depressie van het centrale zenuwstelsel en soms met een hemolyse en een CIVD. 1,3 DICHLOROPROPEEN of DPC Wordt gebruikt voor de fumigatie van bodems vóór het planten om de draadwormen te vernietigen die parasiteren op aardappelen, groenten, tabak en in de kweek van serreplanten. DPC kan gemakkelijk opgenomen worden door inhalatie maar eveneens langs percutane weg. De cutaneo-mucoïde projectie provoceert chemische brandwonden. Het inademen van dampen veroorzaakt ORL- en ademhalingsirritatie (gevaar voor organische OAP) samen met conjunctivitis en ebrio-narcotische kenmerken (= en van kenmerken van dronkenschap en bedwelming). De levertoxiciteit is niet gedocumenteerd: geen enkele hepato-renale aandoening na een beroepsintoxicatie is beschreven. Top 1,2 DIBROOMETHAAN EN 1,2 DICHLOORETHAAN OF ETHYLEENCHLORIDE Ethyleenchloride wordt hoofdzakelijk gebruikt voor de samenstelling van monomere vinylchloride en is zelden oorzaak van een accident bij de mens. Zes gevallen met 1,2 dibroomethaan zijn gerapporteerd, waarvan een dodelijk. Dit solvent veroorzaakt zowel een lever- als een nieraandoening. . BROOMBENZEEN EN CHLOORBENZEEN Broombenzeen vindt men vooral in organische verbindingen. Chloorbenzeen wordt gebruikt: als verdunningsmiddel in de verf- en vernisindustrie; als ontvlekker in de textielsector en de metaalindustrie; als extractiemiddel; bij de aanmaak van kleurstoffen en van bepaalde inkten; bij de aanmaak van fungiciden en van bepaalde insecticiden; in organische samenstellingen. IZe zijn slechts zelden verantwoordelijk voor leveraandoeningen bij de mens. Top 1,1,2,2 TETRACHLOROETHAAN Tetrachloorethaan is een chloorhoudende alifatische chloorwaterstof. Zeer hepatotoxisch, verantwoordelijk voor hepatitis gemengd met icterus, kan evolueren naar cirrose. De stof wordt gebruikt als chloorhoudend oplosmiddel van celluloseacetaat en heeft gemengde leveraandoeningen veroorzaakt in de luchtvaartindustrie tijdens de twee wereldoorlogen. Tetrachloorethaan wordt tegenwoordig niet meer gebruikt als oplosmiddel maar dient uitsluitend als basisproduct in chemische samenstellingen in onderzoekslaboratoria. 2. ANDERE CHLOORHOUDENDE SOLVENTEN Trichloorethyleen en tetrachloorethyleen (perchloorethyleen) zijn geen hepatotoxica. De enige waarnemingen van toxische leverziekten gerapporteerd door snuivers van deze stoffen waren eigenlijk te wijten aan trichloorethyleen dat nefro- en hepatotoxische stoffen (tetrachloorkoolstof en 1,2 dichloorpropaan) bevatte. Als gevolg van deze vaststellingen heeft een strenge wetgeving in Frankrijk een hoge graad van zuiverheid voor het commerciële trichloorethyleen opgelegd. 2 NITROPROPAAN Gebruikt als oplosmiddel van epoxyharsen, inkten en kleefstoffen, veroorzaakt het stekende hepatites bij inhalatie in gesloten ruimten na een eerste luidruchtige symptomatologie die gepaard gaat met een ebrio-narcotisch ziektebeeld, spijsverteringsmoeilijkheden, hoofdpijnen, ataxie (coördinatiestoornis), dyspnoe (kortademigheid) en pijnen in de borstkas. De hepatitis is in het algemeen zeer ernstig, het uitbreken is vertraagd met 2 à 3 dagen en gaat gepaard met belangrijke cytolyse (transaminasen=aminotransferasen hoger dan 100 N). Methemoglobinemie (hemiglobinemie) is mogelijk. Het grootste deel van de gepubliceerde gevallen ondergaat een fulminante ontwikkeling met sterfgevallen ten gevolge van terminale hepato-cellulaire insufficiëntie. De diagnose kan bevestigd worden door de bloedtitratie van 2 nitropropaan. Top DIMETHYLFORMAMIDE (DMF) Is een solvent met een onaangename geur (vergif) waarvan de absorptie langs transcutane (transdermale) weg even belangrijk is als langs de inhalatie. Het grootste deel van de beroepsvergiftigingen is te wijten aan langdurige of herhaalde besmetting van de huid, DMF is weinig vluchtig. Latex- en neopreenhandschoenen zijn DMF-doorlatend Bronnen van blootstelling DMF wordt zeer vaak als solvent gebruikt in de industrie van de kunststoffen (acrylvezels) en het synthetische leder. Het is ook een solvent voor pesticiden, lijmen, verven, vernissen of inkten (verwijderen van graffiti) en enkele medicamenten die in de veeartsenijkunde gebruikt worden. Klinische verschijningsvormen DMF kan een meestal goedaardige hepatitische cytolyse provoceren na een eenmalig contact of een contact dat op verschillende dagen herhaald wordt. De waargenomen effecten zijn branderige huidontstekingen (dermatites), soms ernstige, keratoconjunctivites, een pijnlijk abdominaal syndroom, een depressie van het centrale zenuwstelsel, een cytolytische hepatitis en een antabus effect. De hepatitis duikt gewoonlijk 24 uur tot 3 dagen na de besmetting door het DMF op. In de meeste gevallen zijn de transaminasen slechts gematigd gestegen. Histologisch gezien is de hepatitische aandoening eerst een steatose, daarna een centro-lobulaire necrose. De ernst van de letsels is afhankelijk van de dosis. De aandoening kan ernstig zijn wanneer de inname van DMF belangrijk is (een dodelijk geval is gepubliceerd), in de meeste van de gevallen is er nochtans een evolutie naar genezing zonder nasleep. De aandoening is des te meer vertraagd naargelang de besmetting belangrijker is (de remming door het DMF van zijn eigen metabolisme verklaart waarschijnlijk deze eigenaardigheid). Het pijnlijke abdominale syndroom manifesteert zich door algemeen epigastrische krampen, zowel als door misselijkheid en braken. Het antabus syndroom komt voor na het innemen van alcohol, want het DMF is een krachtige remmer van aldehyde dehydrogenasen. Het syndroom manifesteert zich door perifere vaatverwijding overwegend in het gezicht en op het bovenste gedeelte van de romp, door een sinustachycardie, verlaagde bloeddruk, hoofdpijn, duizeligheid, zweten, braken. Het terneerdrukkende effect van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt asthenie, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid. Beroepsintoxicaties door DMF zijn niet schaars. Ze worden mogelijk gemaakt zowel door een wisselvallige signalisatie van DMF op de etikettering van de commerciële bereidingen als door het dragen van onaangepaste huidbescherming. De behandeling gebeurt vooral door het toedienen van N-acetylcysteïne. Top PYRIDINE Is een heterocyclisch zwavelhoudend solvent dat in laboratoria gebruikt wordt als reagens, als bindmiddel van insecticiden en medicamenten en ook als oplosmiddel in de rubberindustrie. Pyridine heeft cytolytische hepatites veroorzaakt na orale toediening. Op het werk is de geur zeer walgelijk, waarneembaar vanaf 1 ppm (part per million), beperkt inhaleerbaar. METALEN EN METALLOÏDEN FOSFOR Ontsteking van de lever door fosfor is tegenwoordig uitzonderlijk door het verdwijnen van fosfor bevattend rattenvergif en van fosfor in lucifers. De ontsteking is te wijten aan de opname van witte fosfor of van zinkfosfide. De necrose treedt op bij dosissen van minder dan 100 mg en overheerst in de periportale zone. ARSENICUM Bronnen van blootstelling Arsenicum is als onzuiverheid aanwezig in tal van ertsen. De belangrijkste omstandigheden van blootstelling bij het uitoefenen van een beroep zijn: de inwerking van een gas op ertsen die arsenicum bevatten en dat bij hoge temperaturen (vooral in kopergieterijen, maar ook in goud-, lood- en zinksmelterijen), de aanmaak van organo-arseenhoudende geneesmiddelen, de behandeling van hout door de CCA fungiciden, de glas- en de kristalfabriek (zuiveren van glas), de leerlooierij, de aanmaak van pesticiden en de behandeling van de wijnstok. Klinische verschijningsvormen De acute giftigheid uit zich door een multiviscerale aandoening door directe cytotoxiciteit op de endotheliale cellen van het spijsverteringsweefsel (hevige gastro-enteritis met overvloedige diarree, braken), op het zenuwweefsel (cerebraal oedeem, stuiptrekkingen), het leverweefsel (cytolyse), het nierweefsel (nierinsufficiëntie door tubulusnecrose / tubulaire necrose), het medullair weefsel (hypoplasie) en het myocardweefsel (conductie- en excitabiliteits-problemen, cardiogene shock). De altijd zeer trage genezing wordt gekenmerkt door een aandoening van de huid en van de opperhuidbegroeisels, en vooral door een sensitivo-motorische polyneuropathie. Top *ARSEENHOUDENDE WATERSTOF* Arseenhoudende waterstof of arsine (arseenwaterstof) is een kleurloos gas zwaarder dan lucht. De penetratie in het organisme gebeurt uitsluitend langs de ademhalingswegen. Arseenwaterstof is de giftigste van alle derivaten van arsenicum. Bronnen van blootstelling Behalve enkele toepassingen in de elektronische industrie zoals het dopen met gas bij de aanmaak van halfgeleiders en in organische synthesen, is de vorming van arseenwaterstof meestal toevallig. De belangrijkste omstandigheden van toevallige vrijmaking van arseenhoudende waterstof wordt in de metallurgie aangetroffen: bij behandeling van erts dat arseen bevat als onzuiverheid (zink, koper, tin, lood en kobalt), bij het met chemisch zuur verwijderen van ketelsteen uit waterketels, bij het bronzen van kunstvoorwerpen, de restauratie van schilderijen die arseenderivaten bevatten. Dit risico bestaat telkens als arseen in contact komt met beginnende waterstof of zuuroplossingen. Klinische verschijningsvormen Arseenwaterstof provoceert een massieve intravasculaire (intravasale) hemolyse met anemie en hemoglobinurie. De peracute intoxicatie kan de dood veroorzaken door cardiovasculaire collapsus onmiddellijk na de blootstelling. Volgens de intensiteit van de blootstelling begint de symptomatologie van de ernstige ongevallen met een algemeen gevoel van onbehagen en hoofdpijn, paresthesie van de ledematen, rillingen, zweten, misselijkheid, braken en abdomino-lumbale pijnen. Daarna ontstaan geleidelijk een shocktoestand met bleekheid en cyanose en een acute nier-insufficiëntie met name een oligoanurie, gekoppeld aan de intratubulaire neerslag van vrije hemoglobine en aan een directe toxiciteit van het renale parenchym met rode urine. Vaak duikt er na 24 uur een gematigde levercytolyse op met een verhoging van transaminasen van 1,5 à 2 N. De hepatitis kan vertraagd zijn. Het beeld kan vervolgens gecompliceerd worden door een gematigde hyperthermie, een intense mucocutane icterus met gevoelige hepatomegalie, een CIVD en een rhabdomyolysis. Overlijden komt voor bij ongeveer 10 à 25% van de gevallen naargelang van de series, de evolutie kan gekenmerkt worden door het ontstaan van arseencomplicaties: alopecia, perifere neuropathie, megaloblastaire anemie. Gevolgen zoals chronische nierinsufficiëntie met HTA zijn eveneens mogelijk. Top LOOD Enkele zeldzame waarnemingen melden een levercytolyse bij massieve intoxicatie. CADMIUM Bronnen van blootstelling Cadmium wordt gebruikt in legeringen van staal, zink en koper. Het maakt de fabricatie mogelijk van batterijen en herlaadbare accumulatoren en van anticorrosieve lagen metaal door elektrolyse of door onderdompeling. De minerale verbindingen van cadmium zijn stabilisatoren van plastische stoffen en van gele of oranje pigmenten voor verven, inkten en email. Ze worden eveneens gebruikt voor de aanmaak van zekeringen, foto-elektrische cellen, halfgeleiders en lichtgevende substanties. Klinische verschijningsvormen Bij acute accidenten zijn geconcentreerde dampen en uitwasemingen van oxide bijtend voor de ademhalingswegen en kunnen ze een chemische longontsteking veroorzaken, ‘cadmische longontsteking’ en zelfs een organische OAP. De inhalatie van matige concentraties stoom en uitwasemingen kan aan de basis liggen van een episode van ‘metaalkoorts’. Uitzonderlijk kan de ademhalingsaandoening vergezeld gaan van een aandoening van lever (cytolysis) en nier (proximale tubulopathie met fosfo-gluco-amino diabetes). Biologische diagnose Gebeurd door meting van cadmium in het bloed. Het normale percentage ligt lager dan 5 microgram/1. Top ONTBINDINGSMIDDELEN Dinitrofenol (basisproduct voor de synthese van kleurstoffen, springstoffen, producten voor de ontwikkeling van foto’s en pesticiden) en dinitro-orthocresol zijn substanties die mitochondriale oxidatieve fosforylatie ontbinden en een toevallige levernecrose kunnen veroorzaken bij acute en massieve intoxicaties ORGANOCHLOOR Bronnen van blootstelling Organochloor wordt gebruikt als insecticide voor de behandeling van bodems en van zaden. Slechts drie moleculen blijven gecommercialiseerd in Frankrijk: dienochloor, endosulfaan of thiodaan en lindaan. DDT is verboden. Absorptie gebeurt vooral percutaan, maar ook door inademing Klinische verschijningsvormen Bij ernstige vormen van acute intoxicaties zijn er eerst tekens van de spijsvertering (braken, diarree, abdominale pijnen) dan ontstaat mentale verwarring met bevingen en ataxie en vervolgens algemene stuiptrekkingen en coma. Het beeld gaat gepaard met een stofwisselingsacidose en kan verergerd worden ofwel door rhabdomyolyse, of soms door levercytolyse (lindaan) of renale tubulopathie verbonden aan myoglobinurie. Overprikkelbaarheid van de hartspier (myocardium) en een pulmonaal oedeem zijn mogelijk vooral met lindaan. Biologische diagnose Wordt gedaan door het percentage organochloor in het bloed te meten. Top POLYCHLOORBIFENYL (PCB) Zeer giftige koolstofverbinding, gebruikt als koelmiddel en om plastic of verf week te maken. Het is vooral aanwezig in commerciële preparaten zoals fenochloor en pyraleen waar het gemengd is met trichloorbenzeen. PCB’s zijn praktisch niet afbreekbaar vandaar een ernstig probleem van ecotoxiciteit (bioaccumulatie langs de voedselketen). Hun pyrolyse aan temperaturen begrepen tussen 450 en 700° C. maken zoutzuur vrij, koolstofmonoxide, polychloordibenzofuranen (PCDF) zowel als sporen van polychloordibenzodioxines. Bronnen van blootstelling Tot in het midden van de jaren 70 werden de PCB’s gebruikt als hydraulische vloeistoffen, smeringen, additieven voor plastic of als energie en omwille van hun onbrandbaarheid als isolerende vloeistoffen in krachtige transformatoren en elektrische condensatoren. Het arrest van 8 juli 75 heeft in Frankrijk hun gebruik beperkt tot gesloten elektrische systemen die in principe weinig vatbaar zijn voor brand. Sedert 1 juli 86 is het op de markt brengen in nieuwe systemen verboden in de hele EEG. Tegenwoordig vormen de ingrepen in de talrijke elektrische installaties die nog PCB’s bevatten de belangrijkste vorm van professionele blootstelling. Het doorslaan van een reactor voor de binding van trichloorfenol ligt aan de basis van een milieuramp in Seveso op 10/7/1976. Daarbij werd de omgeving blootgesteld aan polychloordibenzodioxines (PCDD) waaronder het uiterst giftige tetrachloordibenzodioxine (TCDD). De hele omgeving werd ontruimd en het dorp werd met de grond gelijkgemaakt. Klinische verschijningsvormen Acute blootstelling door brand van een transformator die PCB bevat, veroorzaakt een blootstelling aan de producten door pyrolyse: zoutzuur, PCDF en PCDD. PCDD wordt als de belangrijkste verantwoordelijke voor volgende waargenomen verschijningsvormen beschouwd: onbehagen met misselijkheid, hoofdpijn, oogirritatie, ORL- en ademhalingsproblemen te wijten aan zoutzuur. chlooracne kan verschillende maanden na de blootstelling opduiken, met een intensiteit die afhankelijk is van de mate van besmetting en die verschillende jaren duurt biologische leveranomalieën (gematigde vermeerdering van de triglyceriden, van de gamma GT, de transaminasen, van de PA vaak met hepatomegalie. Asthenie, cognitieve stoornissen (geheugenstoornissen, verlenging van de reactietijd) , humeurigheid Biologische diagnose De plasmatitratie van de PCB’s is een indirect middel om de blootstelling aan furanen en dioxines, producten van pyrolyse, te evalueren. Deze metingen zijn evenwel delicaat, lang en duur. Top 3. DIVERSE SUBSTANTIES HYDRAZINE Hydrazine is een kleurloze, giftige vloeistof, verbinding van waterstof en stikstof, die in waterige oplossingen gebruikt wordt als bindingsmiddel van porogene agentia voor plastische stoffen, pesticiden en medicamenten (isoniazide, dihydralazine). De verbinding wordt eveneens gebruikt als corrosiewerend middel en als base voor de aanmaak van kleurstoffen. De mucocutane projectie provoceert chemische brandwonden die van intensiteit variëren volgens concentratie en de duur van het contact. De dampen zijn uiterst irriterend voor de ademhalingswegen en kunnen aan de basis liggen van een organische OAP. NITROSAMINEN De belangrijkste bron van exogene menselijke blootstelling aan nitrosaminen is tabak. Bepaalde beroepsactiviteiten kunnen de oorzaak zijn van blootstelling: de lederindustrie, de rubberindustrie en de metallurgie. De nitrosaminen, in het bijzonder dimethylnitrosamine, zijn hepatotoxisch. Meldingen van beroepsgebonden menselijke intoxicaties zijn zeldzaam Top 4 DIAMINODIFENYLMETHAAN (DDM) of 4,4 methyleendianiline (MDA). Bronnen van blootstelling Het is een aromatische amine waarvan het gebruik als verharder van epoxyharsen, van polyuretanen en als antioxidans voor rubber wijdverspreid is. In Frankrijk staat het decreet van 28 augustus ‘89 het gebruik van concentraties van meer dan 0,1 procent uitsluitend toe voor research of analyse. Klinische verschijningsvormen Bij acute accidenten veroorzaakt DDM een gemengde hepatitis van hepatocytaire necrose samen met cholestase. De acute symptomatologie bestaat uit pijnen in het rechter hypochondrium (bovenbuik), gevolgd door koorts, spierpijnen, hoofdpijn, rash, vervolgens ondubbelzinnige icterus (geelzucht) met pruritus. De verhoging van de geconjugeerde bilirubine, van de alkalische fosfatasen en van de gematigde transaminasen, lager dan 10N, gaan biologisch gezien samen. De genezing is in alle gepubliceerde gevallen spontaan en zonder gevolgen verlopen. Bij chronische blootstelling kan DDM verantwoordelijk zijn voor een geïsoleerde en asymptomatische verhoging van de transaminasen en/of van de bilirubine en/of de alkalische fosfatasen tegen concentraties die veel lager zijn dan de/het VME rekening gehouden met de overheersende percutane penetratie.. Toezicht op blootgestelde personen De transcutane penetratie van deze gemakkelijk in vet oplosbare amine rechtvaardigt het volgen van de professionele blootstelling door meting van het DDM in de urine en biologisch toezicht op leverfunctie. Top HALOTHAAN Halothaan of fluothaan is een halogeen derivaat van ethaan (2 broom, 2 chloor, 1,1,1 trifluorethaan), waarvan afhankelijk het intermediaire metabolisme, cytochroom P450, de vorming van meerdere elektrofiele derivaten veroorzaakt verantwoordelijk voor lipoïdische peroxidatie. Tegenwoordig wordt aangenomen dat deze cellulaire veranderingen slechts bij bepaalde personen secundair een gevoeligheid voor halothaan verwekken, wat de verergering van letsels bij herhaalde toediening en het sporadisch opduiken van toxische hepatites zou verklaren. Klinische verschijningsvormen Hepatites door halothaan zijn in hoofdzaak waargenomen bij zieken die met deze substantie verdoofd zijn en het zijn uitzonderlijke gevallen. Nog zeldzamer zijn beroepsintoxicaties bij anesthesisten en het personeel in de operatiezaal of de verloskamer. Hepatitis duikt op wanneer halothaan met korte tussenpozen meerdere opeenvolgende keren wordt toegediend en manifesteert zich op de 5de dag na de verdoving door cytolytische icterus die gepaard gaat met algemene uitingen van hypersensibiliteit (rash, koorts, hypereosinofilie). De prognose van deze hepatites is slecht (50% sterfgevallen), met een evolutie naar hepatocellulaire insufficiëntie. De diagnose berust op het aantonen van specifieke auto-antistoffen gericht tegen het membraan van de hepatocyt (levercelmembraan). Preventie wordt verzekerd door de totstandkoming van een antipollutiesysteem en het werk in gesloten circuit. Het eveneens gebruikte enfluraan is uitzonderlijk hepatotoxisch, isofluraan wordt niet beschouwd als hepatotoxisch. De klassieke omstandigheden van blootstelling aan verschillende industriële hepatotoxische stoffen zoals hoger genoemd, zijn tegenwoordig uitzonderlijk door maatregelen om de giftigste stoffen te vervangen en door een normatieve politiek die de limietwaarden van de concentraties op de hoger genoemde werkplaatsen bepaalt. Sedert het begin van de jaren ’80 zijn er nieuwe onderzoeken verschenen over het leverrisico bij blootstelling aan lichtjes hepatotoxische mengsels (frequente industriële situaties, bijvoorbeeld voor oplosmiddelen in verfinrichtingen) omdat men weet dat bepaalde substanties zoals ketonen een versterkende kracht uitoefenen, zoals ook het gelijktijdig innemen van alcohol of van bepaalde medicamenten. Het effect van alcoholgebruik is duidelijk en rechtvaardigt ook een doelgerichte, klinische en biologische surveillance van de werknemers die blootgesteld zijn aan de oplosmiddelen en bovendien persoonlijke risicofactoren vertonen (alcohol, medicamenten). Top 4. CHRONISCHE LEVERAANDOENINGEN Het gaat hier hetzij over (gewoonlijk) portale fibrose of al dan niet gecompliceerde cirrose of portale hypertensie (PHT), of splenomegalie met leukopenie (hypoleukocytose) en trombopenie (trombocytopenie), of oesofagvarices met bloedingen in de spijsverteringsorganen, of primitieve leverkanker ARSENICUM Arsenicum in trioxidevorm wordt gebruikt in de medische therapie als de likeur (drank) van Fowler in de behandeling van bepaalde dermatoses (huidziekten), met name psoriasis. Het metalloïde is aanwezig in talrijke metaalhoudende ertsen en wordt in bepaalde pesticiden voor de behandeling van wijnstokken gebruikt Chronische intoxicatie door inneming van arsenicum leidt tot een portale fibrose. PHT van het presinusoïdale type is belangrijk en kan leiden tot spijsverteringsbloedingen door oesofage varices. De verantwoordelijkheid van arsenicum voor het opduiken van cirrose in bepaalde beroepsgroepen, met name de wijnboeren, is ter sprake gebracht Het chronisch innemen van arsenicum kan misschien ook aan de basis liggen van angiosarcomen en hemangio-endotheliomen. De termijn van het uitbreken (van die ziekten) is 40 jaar VINYLCHLORIDE of MONOCHLOORETHYLEEN Monomeer vinylchloride (MVC) is een ontvlambaar gas dat zich gemakkelijk polymeriseert onder invloed van oxygenium, van warmte en van bepaalde katalysators. In industrieel milieu wordt MVC in hoofdzaak gestockeerd, getransporteerd en gebruikt in onder druk vloeibaar gehouden vorm. Bronnen van blootstelling MVC wordt sinds de jaren ‘30 gebruikt voor de productie van polyvinylchloride (PVC), dat de basis vormt van zeer veel plastische stoffen (waterflessen, vloerbedekking, omlijsting van vensters, enz.). De sterkste blootstellingen zijn waar te nemen in de ateliers voor polymerisatie bij het reinigen en het afbikken van autoclaven. De professionele blootstelling aan MVC is reglementair beperkt (decreet van 12.03.80: de gemiddelde concentraties die moeten gerespecteerd worden, zijn 1 ppm voor de installaties in werking en 0,5 ppm voor nieuwe installaties). De huidige verplichtingen die op het polymeergehalte van PVC wegen, maken de milieurisico’s verwaarloosbaar: minder dan 1 ppm voor gebruik in de levensmiddelensector en minder dan 10 ppm voor ander gebruik . Pathogenie De giftigheid van MVC spruit voort uit zijn transformatie in reactieve elektrofiele metabolieten: chlooretheenoxide en chlooracetaldehyde. Klinische verschijningsvormen Chronische blootstelling aan MVC kan een hepatitische fibrose proveren die kan verbonden zijn met PHT, slokdarm varices, splenomegalie en trombopenie (trombocytopenie). Langdurige blootstelling (meer dan 10 jaar) is de oorzaak van een hepatitisch angiosarcoom, een bij de algemene bevolking uiterst zeldzame tumor met een ernstige prognose (gemiddelde overleving minder dan 1 jaar) die zich ontwikkelt vanuit de cellen die de sinusoïden omgeven. Het angiosarcoom duikt op met een gemiddelde latentie van 22 à 25 jaar al dan niet vergezeld van een fibrose. Het beeld is dat van een pijnlijke hepatomegalie met icterus, ascites, h(a)emoperitoneum, PHT. De diagnose steunt op het medisch beeld en de histologie. Bovendien is MVC verantwoordelijk voor de ‘ziekte van de afschrobbers van autoclaven’ die zich uit door angioneurotonische problemen van de vingers, verschijnselen van acro-osteolyse soms vergezeld van letsels van sclerodermische aard Toezicht op blootgestelde personen LPolymerisatiewerken van vinylchloride maken deel uit van de werken die een speciaal medisch toezicht noodzakelijk maken. Urinetitratie van thiodiglycolisch zuur is onbelangrijk voor blootstellingen lager dan 5 ppm. Ze kan een aanwijzing zijn in geval van toevallige blootstelling aan een hoge dosis. Het normale percentage ligt lager dan of is gelijk aan 2 mg/1. Een postprofessionele surveillance om de 2 jaar wordt aan de werknemers voorgesteld. De echografie en de biologisch-hepatitische balans blijven de voornaamste onderzoeksvormen van deze follow-up. Top TETRACHLOORKOOLSTOF Chronische blootstelling loopt uit op een vettige hepatitische degeneratie (steatosis) die evolueert naar cirrose (potentiëring door het toedienen van aceton of ethanol) en een glomerulaire en tubulo-interstitiële renale aandoening die normaal gezien naar genezing evolueert (na renale zuivering). Gevallen van hepatocellulaire carcinomen zijn gepubliceerd. Een aandoening van de bijnieren wordt eveneens vermoed bij blootstelling aan tetrachloormethaan. . POLYCHLOORBIFENYL (PCB) Steatose hepatitis (leververvetting), al dan niet vergezeld van biologische anomalieën (verhoging van de transaminasen, van de triglyceriden en/of van de cholesterol) evenals een bescheiden hepatomegalie zijn waargenomen bij arbeiders in bedrijven voor transformators en elektrische condensators. Epidemiologische studies die uitgevoerd werden bij werknemers die aan PCB’s blootgesteld werden, hebben geen hoger sterftecijferdoor leverkanker aangetoond. De vaststelling van een levertumor zoals het angiosarcoom - daarbij rekening gehouden met de geringe prevalentie bij de algemene bevolking (1 à 3%) - moet systematisch doen zoeken naar een blootstelling aan arsenicum of vinylchloride . BERYLLIUM LDe belangrijkste omstandigheden van professionele blootstelling zijn de berylliummetallurgie, de keramische industrie, de bedrijven voor elektronische bestanddelen, de glasindustrie en het solderen met elektroden die beryllium bevatten. Beryllium kan verantwoordelijk zijn voor chronische berylliose, een multiviscerale granulomatose die overwegend aanwezig is op het niveau van de long waar ze een aandoening dicht bij sarcoïdose veroorzaakt. De andere viscerale locaties met name ter hoogte van de lever, de milt en de nieren zijn veel zeldzamer. De vaststelling van een levertumor zoals het angiosarcoom - daarbij rekening gehouden met de geringe prevalentie bij de algemene bevolking (1 à 3%) - moet systematisch doen zoeken naar een blootstelling aan arsenicum of vinylchloride Top Back